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Neuron:疼痛感性别差异的神经环路新机制

brainnews创作团队 brainnews 2022-09-21



男性和女性在疼痛的感知和反应上表现不同

男性和女性在疼痛的感知和反应上表现不同,临床上也报道女性的疼痛敏感度更高,也更容易出现病理疼痛,吗啡等阿片类镇痛药作用在男女性患者上也不尽相同,但是这种性别差异的神经机制尚不明确。


中脑导水管灰质腹外侧(ventrolateral column of the periaqueductal gray,vlPAG)背侧中缝核(dorsal raphe,DR)是阿片类药物发挥镇痛作用的潜在脑区,可能通过调节其神经元,包括多巴胺(dopamine,DA)能神经元的活动来起作用。


DA在大脑中调节多种情绪、价值判断、行为等,有报道称vlPAG/DRDA+神经元在调节疼痛敏感性中也起着重要作用,可是只在雄性动物上做过研究。




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基于此,来自美国北卡罗林纳大学药理学系的Thomas L. Kash教授团队[1]利用化学遗传学激活雌雄小鼠的vlPAG/DRDA+神经元,发现雄鼠对热、机械、炎症性疼痛的敏感性降低,但雌鼠不受影响,且跟雌鼠所处动情周期无关。


光遗传学激活这群神经元到终纹床核(bed nucleus of the stria terminalis,BNST)——编码感觉信息的情绪价值的核团,同样减轻雄鼠的疼痛反应,却不影响雌鼠。



有趣的是,激活vlPAG/DRDA+→BNST这条环路,雌鼠的自主活动明显增强,并且这种增强似乎与疼痛无关而与雌鼠所受到环境的丰富性相关。


脑片膜片钳实验发现,尽管激活vlPAG/DRDA+→BNST末梢释放DA的量无性别差异,但在雄鼠中BNST神经元更容易被激活,并且这种激活是受到DA一型受体调控的。


由于vlPAG/DRDA+可以共释放谷氨酸,为了进一步证实这条环路介导雌雄动物的不同疼痛反应是跟DA作用直接相关,作者又结合CRISPR/Cas9和化学遗传学技术,发现敲除DA的合成酶酪氨酸羟化酶可以抑制vlPAG/DRDA+→BNST在雄鼠中的镇痛作用、雌鼠在新环境中的自主活动


“我们发现激活该途径降低了雄性小鼠的疼痛敏感性,但使雌性小鼠敏感性增高,特别是在存在引起他们注意的东西的情况下,”第一作者Waylin Yu博士说:“我们认为这是因为男性和女性对疼痛的反应方式不同。”


后续的研究,需要进一步通过实验证明的是,由于雌鼠的vlPAG/DRDA+同时处理痛觉信息输入和增加自主活动,后者是否会影响雌鼠对疼痛的敏感性。


McDevitt等人[2]在2014年研究指出vlPAG/DRDA+起镇痛作用时不伴随奖赏或者厌恶的反应,一定程度上可以作为无成瘾性、更加安全的干预靶点,而vlPAG/DRDA+→BNST的环路可能成为缩小镇痛药药效性别差异的突破点。




参考文献

1. Yu et al., (2021) Periaqueductal gray/dorsal raphe dopamine neurons contribute to sex differences in pain-related behaviors. Neuron 109, 1–16

2. McDevitt, R.A et al., (2014). Serotonergic versus nonserotonergic dorsal raphe projection neurons: differential participation in reward circuitry. Cell Rep. 8, 1857–1869


编译作者:夏洛特(brainnews创作团队)

校审:Simon(brainnews编辑部)



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